Дякуємо, що відвідали Nature.com.Ви використовуєте версію браузера з обмеженою підтримкою CSS.Для найкращої роботи радимо використовувати оновлений браузер (або вимкнути режим сумісності в Internet Explorer).Крім того, щоб забезпечити постійну підтримку, ми показуємо сайт без стилів і JavaScript.
Повзунки, що показують три статті на слайді.Використовуйте кнопки «Назад» і «Далі» для переходу між слайдами або кнопки керування слайдами в кінці для переходу між слайдами.
Базуючись на міждисциплінарному перетині фізики та наук про життя, діагностичні та терапевтичні стратегії, засновані на прецизійній медицині, нещодавно привернули значну увагу завдяки практичній застосовності нових інженерних методів у багатьох галузях медицини, особливо в онкології.У цьому контексті використання ультразвуку для ураження ракових клітин у пухлинах з метою спричинення можливих механічних пошкоджень різного масштабу привертає все більшу увагу вчених у всьому світі.Беручи до уваги ці фактори, на основі еластодинамічних рішень щодо синхронізації та чисельного моделювання, ми представляємо попереднє дослідження комп’ютерного моделювання поширення ультразвуку в тканинах, щоб вибрати відповідні частоти та потужності за допомогою локального опромінення.Нова діагностична платформа для лабораторної технології On-Fiber, яка називається лікарняною голкою і вже запатентована.Вважається, що результати аналізу та відповідні біофізичні висновки можуть прокласти шлях для нових інтегрованих діагностичних і терапевтичних підходів, які могли б відіграти центральну роль у застосуванні точної медицини в майбутньому, спираючись на галузі фізики.Починається зростаюча синергія між біологією.
З оптимізацією великої кількості клінічних застосувань поступово почала виникати необхідність зменшити побічні ефекти на пацієнтів.З цією метою прецизійна медицина1, 2, 3, 4, 5 стала стратегічною метою зменшення дози ліків, що доставляються пацієнтам, по суті, дотримуючись двох основних підходів.Перший базується на лікуванні, розробленому відповідно до геномного профілю пацієнта.Другий, який стає золотим стандартом в онкології, спрямований на уникнення процедур системної доставки ліків, намагаючись вивільнити невелику кількість препарату, в той же час підвищуючи точність за рахунок використання місцевої терапії.Кінцевою метою є усунення або принаймні мінімізація негативних ефектів багатьох терапевтичних підходів, таких як хіміотерапія або системне введення радіонуклідів.Залежно від типу раку, локалізації, дози опромінення та інших факторів навіть променева терапія може мати високий внутрішній ризик для здорових тканин.При лікуванні гліобластоми6,7,8,9 хірургічне втручання успішно видаляє основний рак, але навіть за відсутності метастазів може бути багато малих ракових інфільтратів.Якщо їх не видалити повністю, нові ракові утворення можуть вирости протягом відносно короткого періоду часу.У цьому контексті вищезазначені стратегії прецизійної медицини важко застосовувати, оскільки ці інфільтрати важко виявити та поширити на великій площі.Ці бар’єри перешкоджають остаточним результатам у запобіганні будь-якому рецидиву за допомогою точної медицини, тому в деяких випадках перевагу надають системним методам доставки, хоча використовувані препарати можуть мати дуже високий рівень токсичності.Щоб подолати цю проблему, ідеальним підходом до лікування було б використання мінімально інвазивних стратегій, які можуть вибірково атакувати ракові клітини, не зачіпаючи здорові тканини.У світлі цього аргументу використання ультразвукових коливань, які, як було показано, по-різному впливають на ракові та здорові клітини як в одноклітинних системах, так і в мезомасштабних гетерогенних кластерах, здається можливим рішенням.
З точки зору механіки, здорові та ракові клітини насправді мають різні власні резонансні частоти.Ця властивість пов’язана з онкогенними змінами механічних властивостей цитоскелетної структури ракових клітин12,13, тоді як пухлинні клітини в середньому більш деформуються, ніж нормальні клітини.Таким чином, при оптимальному виборі частоти ультразвуку для стимуляції, вібрації, викликані в обраних областях, можуть завдати шкоди живим раковим структурам, мінімізуючи вплив на здорове середовище господаря.Ці ще не повністю вивчені ефекти можуть включати руйнування певних клітинних структурних компонентів через високочастотні вібрації, викликані ультразвуком (за принципом дуже схожі на літотрипсію14) та пошкодження клітин через явище, подібне до механічної втоми, яке, у свою чергу, може змінити клітинну структуру .програмування та механобіології.Хоча це теоретичне рішення здається дуже придатним, на жаль, воно не може бути використане у випадках, коли безехогенні біологічні структури перешкоджають прямому застосуванню ультразвуку, наприклад, у внутрішньочерепних аплікаціях через наявність кістки, а деякі пухлини молочної залози розташовані в жировій тканині. тканина.Ослаблення може обмежити місце потенційного терапевтичного ефекту.Щоб подолати ці проблеми, ультразвук необхідно застосовувати локально за допомогою спеціально розроблених перетворювачів, які можуть досягати опромінюваного місця якомога менш інвазивно.З огляду на це ми розглядали можливість використання ідей, пов’язаних із можливістю створення інноваційної технологічної платформи під назвою «голкова лікарня»15.Концепція «Лікарня в голці» передбачає розробку мініінвазивного медичного інструменту для діагностичного та терапевтичного застосування, заснованого на поєднанні різних функцій в одній медичній голці.Як обговорювалося більш детально в розділі «Лікарняна голка», цей компактний пристрій насамперед базується на перевагах волоконно-оптичних зондів 16, 17, 18, 19, 20, 21, які завдяки своїм характеристикам придатні для введення в стандартні 20 голки медичні, 22 люмен.Використовуючи гнучкість, яку забезпечує технологія Lab-on-Fiber (LOF)23, волокно фактично стає унікальною платформою для мініатюрних і готових до використання діагностичних і терапевтичних пристроїв, включаючи пристрої для рідинної біопсії та біопсії тканин.у біомолекулярному виявленні 24, 25, локальній доставці ліків під світлом 26, 27, високоточній локальній ультразвуковій візуалізації 28, термічній терапії 29, 30 та ідентифікації ракової тканини на основі спектроскопії 31.У рамках цієї концепції, використовуючи підхід до локалізації, заснований на пристрої «голка в лікарні», ми досліджуємо можливість оптимізації локальної стимуляції резидентних біологічних структур шляхом використання поширення ультразвукових хвиль через голки для збудження ультразвукових хвиль в межах області інтересу..Таким чином, терапевтичний ультразвук низької інтенсивності можна застосувати безпосередньо до зони ризику з мінімальною інвазивністю для обробки ультразвуком клітин і невеликих твердих утворень у м’яких тканинах, оскільки у випадку вищезгаданої внутрішньочерепної операції невеликий отвір у черепі необхідно вставити за допомогою голка.Натхненний нещодавніми теоретичними та експериментальними результатами, які свідчать про те, що ультразвук може призупинити або затримати розвиток деяких видів раку,32,33,34 запропонований підхід може допомогти вирішити, принаймні в принципі, ключові компроміси між агресивними та лікувальними ефектами.З огляду на ці міркування, у цій статті ми досліджуємо можливість використання госпітального пристрою для мінімально інвазивної ультразвукової терапії раку.Точніше, у розділі «Аналіз розсіювання сферичних пухлинних мас для оцінки частоти ультразвуку, що залежить від росту», ми використовуємо добре відомі еластодинамічні методи та теорію акустичного розсіювання для прогнозування розміру сферичних солідних пухлин, вирощених у еластичному середовищі.жорсткість, яка виникає між пухлиною та тканиною хазяїна внаслідок ремоделювання матеріалу, викликаного ростом.Описавши нашу систему, яку ми називаємо «Лікарня в голці», у розділі «Лікарня в голці» ми аналізуємо поширення ультразвукових хвиль через медичні голки на передбачених частотах, а їх числова модель опромінює навколишнє середовище для вивчення основні геометричні параметри (фактичний внутрішній діаметр, довжина і гострота голки), що впливають на передачу акустичної потужності інструменту.Враховуючи необхідність розробки нових інженерних стратегій для точної медицини, вважається, що запропоноване дослідження може допомогти розробити новий інструмент для лікування раку на основі використання ультразвуку, що подається через інтегровану терагностичну платформу, яка інтегрує ультразвук з іншими рішеннями.Комбіновані, такі як цільова доставка ліків і діагностика в реальному часі в одній голці.
Ефективність надання механічних стратегій для лікування локалізованих солідних пухлин за допомогою ультразвукової (ультразвукової) стимуляції була метою кількох робіт, які теоретично та експериментально розглядають вплив ультразвукових коливань низької інтенсивності на одноклітинні системи 10, 11, 12. , 32, 33, 34, 35, 36 Використовуючи в’язкопружні моделі, кілька дослідників аналітично продемонстрували, що пухлинні та здорові клітини демонструють різні частотні відповіді, що характеризуються чіткими резонансними піками в діапазоні 10, 11, 12 США.Цей результат свідчить про те, що в принципі пухлинні клітини можуть бути вибірково атаковані механічними подразниками, які зберігають середовище господаря.Така поведінка є прямим наслідком ключових доказів того, що в більшості випадків пухлинні клітини більш пластичні, ніж здорові клітини, можливо, для підвищення їх здатності до проліферації та міграції37,38,39,40.Ґрунтуючись на результатах, отриманих з одноклітинними моделями, наприклад, на мікромасштабі, селективність ракових клітин також була продемонстрована на мезомасштабі шляхом чисельних досліджень гармонійних реакцій гетерогенних клітинних агрегатів.Забезпечуючи різний відсоток ракових клітин і здорових клітин, багатоклітинні агрегати розміром в сотні мікрометрів були побудовані ієрархічно.На мезорівні цих агрегатів деякі мікроскопічні особливості, що представляють інтерес, зберігаються завдяки прямій реалізації основних структурних елементів, які характеризують механічну поведінку окремих клітин.Зокрема, кожна клітина використовує архітектуру на основі тенсегріті, щоб імітувати реакцію різних попередньо напружених цитоскелетних структур, тим самим впливаючи на їхню загальну жорсткість12,13.Теоретичні прогнози та експерименти in vitro з вищезазначеної літератури дали обнадійливі результати, що вказує на необхідність вивчення чутливості пухлинних мас до терапевтичного ультразвуку низької інтенсивності (LITUS), і оцінка частоти опромінення пухлинних мас є вирішальною.положення LITUS для застосування на місці.
Однак на рівні тканини субмакроскопічний опис окремого компонента неминуче втрачається, і властивості пухлинної тканини можна простежити за допомогою послідовних методів відстеження росту маси та процесів ремоделювання, викликаних стресом, з урахуванням макроскопічних ефектів зростання.-індуковані зміни еластичності тканин за шкалою 41,42.Дійсно, на відміну від одноклітинних та агрегатних систем, солідні пухлинні маси ростуть у м’яких тканинах за рахунок поступового накопичення аберрантних залишкових напруг, які змінюють природні механічні властивості через збільшення загальної внутрішньопухлинної жорсткості, а склероз пухлини часто стає визначальним фактором у виявлення пухлини.
З огляду на ці міркування, тут ми аналізуємо сонодинамічну реакцію пухлинних сфероїдів, змодельованих як еластичні сферичні включення, що ростуть у нормальному тканинному середовищі.Точніше, еластичні властивості, пов'язані зі стадією пухлини, були визначені на основі теоретичних і експериментальних результатів, отриманих деякими авторами в попередній роботі.Серед них еволюцію солідних пухлинних сфероїдів, вирощених in vivo в гетерогенних середовищах, вивчали шляхом застосування нелінійних механічних моделей 41,43,44 у поєднанні з міжвидовою динамікою для прогнозування розвитку пухлинних мас і пов’язаного внутрішньопухлинного стресу.Як згадувалося вище, ріст (наприклад, нееластичний попереднє розтягування) і залишкова напруга викликають прогресивне ремоделювання властивостей матеріалу пухлини, таким чином також змінюючи його акустичну реакцію.Важливо зазначити, що у вих.41 спільна еволюція росту та міцного стресу в пухлинах була продемонстрована в експериментальних кампаніях на тваринних моделях.Зокрема, порівняння жорсткості утворень пухлини молочної залози, резецованих на різних стадіях, з жорсткістю, отриманою шляхом відтворення подібних умов in silico на сферичній кінцево-елементній моделі з тими ж розмірами та з урахуванням прогнозованого поля залишкових напруг, підтвердило запропонований метод дійсність моделі..У цій роботі отримані раніше теоретичні та експериментальні результати використовуються для розробки нової розробленої терапевтичної стратегії.Зокрема, тут були розраховані прогнозовані розміри з відповідними властивостями еволюційної стійкості, які, таким чином, використовувалися для оцінки частотних діапазонів, до яких пухлинні маси, вбудовані в середовище господаря, є більш чутливими.З цією метою ми таким чином досліджували динамічну поведінку пухлинної маси на різних стадіях, взятих на різних стадіях, враховуючи акустичні показники відповідно до загальноприйнятого принципу розсіювання у відповідь на ультразвукові подразники та виділяючи можливі резонансні явища сфероїда. .залежно від пухлини та господаря Різниця в жорсткості між тканинами, що залежить від росту.
Таким чином, пухлинні маси були змодельовані як еластичні сфери радіуса \(a\) в навколишньому еластичному середовищі господаря на основі експериментальних даних, які показують, як об'ємні злоякісні структури ростуть на місці сферичної форми.Посилаючись на малюнок 1, використовуючи сферичні координати \(\{ r,\theta ,\varphi \}\) (де \(\theta\) і \(\varphi\) представляють кут аномалії та кут азимута відповідно), домен пухлини займає Область, вбудовану в здоровий простір \({\mathcal {V}}_{T}=\{ (r,\theta ,\varphi ):r\le a\}\) необмежена область \({\mathcal { V} }_{H} = \{ (r,\theta,\varphi):r > a\}\).Посилаючись на Додаткову інформацію (SI) для повного опису математичної моделі на основі добре встановленої еластодинамічної основи, про яку повідомляється в багатьох літературах45,46,47,48, ми розглядаємо тут проблему, яка характеризується осесиметричним режимом коливань.Це припущення означає, що всі змінні в межах пухлини та здорових ділянок не залежать від азимутальної координати \(\varphi\) і що в цьому напрямку не відбувається спотворення.Отже, поля зміщення та напруги можна отримати з двох скалярних потенціалів \(\phi = \hat{\phi}\left( {r,\theta} \right)e^{{ – i \omega {\kern 1pt } t }}\) і \(\chi = \hat{\chi }\left( {r,\theta } \right)e^{{ – i\omega {\kern 1pt} t }}\) , вони відповідно пов’язані з поздовжньою хвилею та поперечною хвилею, час збігу t між сплеском \(\theta \) та кутом між напрямком падаючої хвилі та вектором положення \({\mathbf {x))\) ( як показано на малюнку 1), а \(\omega = 2\pi f\) представляє кутову частоту.Зокрема, падаюче поле моделюється плоскою хвилею \(\phi_{H}^{(in)}\) (також введеною в систему СІ, у рівнянні (A.9)), що поширюється в об’єм тіла згідно з виразом закону
де \(\phi_{0}\) — параметр амплітуди.Сферичне розширення падаючої плоскої хвилі (1) за допомогою сферичної хвильової функції є стандартним аргументом:
Де \(j_{n}\) — сферична функція Бесселя першого роду \(n\), а \(P_{n}\) — поліном Лежандра.Частина хвилі, що падає на інвестиційну сферу, розсіюється в навколишньому середовищі і перекриває падаюче поле, а інша частина розсіюється всередині сфери, сприяючи її вібрації.Для цього гармонійні розв’язки хвильового рівняння \(\nabla^{2} \hat{\phi } + k_{1}^{2} {\mkern 1mu} \hat{\phi } = 0\,\ ) і \ (\ nabla^{2} {\mkern 1mu} \hat{\chi } + k_{2}^{2} \hat{\chi } = 0\), надані, наприклад, Eringen45 (див. також SI ) може вказувати на пухлину та здорові ділянки.Зокрема, хвилі розсіяного розширення та ізоволюмічні хвилі, що генеруються в основному середовищі \(H\), допускають свої відповідні потенційні енергії:
Серед них сферична функція Ганкеля першого роду \(h_{n}^{(1)}\) використовується для розгляду вихідної розсіяної хвилі, а також \(\alpha_{n}\) і \(\beta_{ n}\ ) — невідомі коефіцієнти.у рівнянні.У рівняннях (2)–(4) члени \(k_{H1}\) і \(k_{H2}\) позначають хвильові числа розрідження і поперечних хвиль в основній області тіла відповідно ( див. SI).Компресійні поля всередині пухлини і зміщення мають вигляд
Де \(k_{T1}\) і \(k_{T2}\) представляють поздовжні та поперечні хвильові числа в області пухлини, а невідомими коефіцієнтами є \(\gamma_{n} {\mkern 1mu}\), \(\ eta_{n} {\mkern 1mu}\).Виходячи з цих результатів, ненульові радіальні та окружні компоненти зміщення характерні для здорових областей у проблемі, що розглядається, наприклад \(u_{Hr}\) і \(u_{H\theta}\) (\(u_{ H\ varphi }\ ) припущення про симетрію більше не потрібне) — можна отримати зі співвідношення \(u_{Hr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi ) } \праворуч) + k_}^{2} {\mkern 1mu} r\chi\) та \(u_{H\theta} = r^{- 1} \partial_{\theta} \left({\phi + \partial_{r } ( r\chi ) } \right)\) утворюючи \(\phi = \phi_{H}^{(in)} + \phi_{H}^{(s)}\) і \ (\chi = \chi_ {H}^ {(s)}\) (див. SI для детального математичного виведення).Подібним чином заміна \(\phi = \phi_{T}^{(s)}\) і \(\chi = \chi_{T}^{(s)}\) повертає {Tr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi)} \right) + k_{T2}^{2} {\mkern 1mu} r\chi\) і \(u_{T\theta} = r^{-1}\partial _{\theta }\left({\phi +\partial_{r}(r\chi )}\right)\).
(Ліворуч) Геометрія сферичної пухлини, вирощеної в здоровому середовищі, через яку поширюється падаюче поле, (праворуч) Відповідна еволюція співвідношення жорсткості пухлини та вузла як функції радіуса пухлини, звітні дані (адаптовано з Carotenuto et al. 41) з тестів компресії in vitro були отримані з солідних пухлин молочної залози, інокульованих клітинами MDA-MB-231.
Припускаючи лінійно-пружні та ізотропні матеріали, відмінні від нуля компоненти напруги в здоровій та пухлинній областях, тобто \(\sigma_{Hpq}\) і \(\sigma_{Tpq}\) – підкоряються узагальненому закону Гука, враховуючи, що є це різні модулі Ламе, які характеризують еластичність вузла та пухлини, позначаються як \(\{ \mu_{H},\,\lambda_{H} \}\) та \(\{ \mu_{T},\, \lambda_ {T} \ }\) (див. Рівняння (A.11) для повного вираження компонентів напруги, представлених у SI).Зокрема, згідно з даними в посиланні 41 і представленими на малюнку 1, зростаючі пухлини показали зміну констант еластичності тканин.Таким чином, переміщення та напруги в ділянках вузла та пухлини визначаються повністю до набору невідомих констант \({{ \varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_{n} ,{\mkern 1mu } \ beta_{ n} {\mkern 1mu} \gamma_{n} ,\eta_{n} \}\ ) має теоретично нескінченні розміри.Щоб знайти ці вектори коефіцієнтів, вводяться відповідні межі розділу та граничні умови між пухлиною та здоровими ділянками.Припускаючи ідеальне зв’язування на межі розділу пухлина-господар \(r = a\), безперервність зміщень і напруг вимагає таких умов:
Система (7) утворює систему рівнянь з нескінченними розв'язками.Крім того, кожна гранична умова залежатиме від аномалії \(\theta\).Звести крайову задачу до повної алгебраїчної задачі з \(N\) наборами замкнутих систем, кожна з яких знаходиться в невідомому \({{\varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_ {n}, {\mkern 1mu} \beta_{n} {\mkern 1mu} \gamma_{n}, \eta_{n} \}_{n = 0,…,N}\) (з \ ( N \ до \infty \), теоретично), і щоб усунути залежність рівнянь від тригонометричних членів, умови розділу записуються в слабкій формі з використанням ортогональності поліномів Лежандра.Зокрема, рівняння (7)1,2 і (7)3,4 помножено на \(P_{n} \left( {\cos \theta} \right)\) і \(P_{n}^{ 1} \left( { \cos\theta}\right)\), а потім інтегрувати між \(0\) і \(\pi\) за допомогою математичних тотожностей:
Таким чином, умова інтерфейсу (7) повертає систему квадратних алгебраїчних рівнянь, яку можна виразити у матричній формі як \({\mathbb{D}}_{n} (a) \cdot {{\varvec{\upxi }} } _{ n} = {\mathbf{q}}_{n} (a)\) і отримати невідоме \({{\varvec{\upxi}}}_{n}\ ) шляхом вирішення правила Крамера.
Для оцінки потоку енергії, розсіяної сферою, і отримання інформації про її акустичний відгук на основі даних про розсіяне поле, що поширюється в середовищі-господарі, представляє інтерес акустична величина, яка є нормованим бістатичним перерізом розсіювання.Зокрема, поперечний переріз розсіювання, позначений \(s), виражає співвідношення між акустичною потужністю, переданою розсіяним сигналом, і розподілом енергії, що переноситься падаючою хвилею.У зв’язку з цим, величина функції форми \(\left| {F_{\infty} \left(\theta \right)} \right|^{2}\) є величиною, яка часто використовується при вивченні акустичних механізмів занурений у рідину або тверде тіло. Розсіювання предметів в осаді.Точніше, амплітуда функції форми визначається як диференціальний переріз розсіювання \(ds\) на одиницю площі, який відрізняється нормаллю до напрямку поширення падаючої хвилі:
де \(f_{n}^{pp}\) і \(f_{n}^{ps}\) позначають модальну функцію, яка відноситься до співвідношення потужностей поздовжньої хвилі та розсіяної хвилі відносно падаючих Р-хвиль у приймаючому середовищі, відповідно, задаються такими виразами:
Часткові хвильові функції (10) можна досліджувати незалежно відповідно до теорії резонансного розсіювання (RST)49, 50, 51, 52, що дає змогу відокремити цільову еластичність від загального поля розсіювання при дослідженні різних мод.Відповідно до цього методу функцію модальної форми можна розкласти на суму двох рівних частин, а саме \(f_{n} = f_{n}^{(res)} + f_{n}^{(b)}\ ) пов’язані відповідно з резонансною та нерезонансною фоновими амплітудами.Функція форми резонансної моди пов’язана з відгуком цілі, тоді як фон зазвичай пов’язаний з формою розсіювача.Щоб виявити першу форманту цілі для кожної моди, амплітуда функції форми модального резонансу \(\left| {f_{n}^{(res)} \left( \theta \right)} \right|\ ) розраховується за умови твердого фону, що складається з непроникних сфер у еластичному основному матеріалі.Ця гіпотеза мотивована тим фактом, що, загалом, як жорсткість, так і щільність зростають із зростанням маси пухлини через залишкову напругу стиснення.Таким чином, на сильному рівні росту очікується, що коефіцієнт імпедансу \(\rho_{T} c_{1T} /\rho_{H} c_{1H}\) буде більшим за 1 для більшості макроскопічних солідних пухлин, що розвиваються в м'яких тканини.Наприклад, Krouskop et al.53 повідомили про співвідношення ракового до нормального модуля приблизно 4 для тканини простати, тоді як це значення зросло до 20 для зразків тканини молочної залози.Ці співвідношення неминуче змінюють акустичний опір тканини, як також продемонстровано аналізом еластографії54,55,56, і можуть бути пов’язані з локалізованим потовщенням тканини, викликаним гіперпроліферацією пухлини.Цю різницю також спостерігали експериментально за допомогою простих тестів на компресію блоків пухлини молочної залози, вирощених на різних стадіях32, і ремоделювання матеріалу можна добре відслідковувати за допомогою прогностичних міжвидових моделей нелінійно зростаючих пухлин43,44.Отримані дані щодо жорсткості безпосередньо пов’язані з еволюцією модуля Юнга солідних пухлин за формулою \(E_{T} = S\left( {1 – \nu ^{2} } \right)/a\sqrt \ varepsilon\ )( кулі з радіусом \(a\), жорсткістю \(S\) і коефіцієнтом Пуассона \(\nu\) між двома твердими пластинами 57, як показано на малюнку 1).Таким чином, можна отримати вимірювання акустичного опору пухлини та господаря на різних рівнях росту.Зокрема, у порівнянні з модулем нормальної тканини, що дорівнює 2 кПа на рис. 1, модуль пружності пухлин молочної залози в діапазоні об’єму приблизно від 500 до 1250 мм3 призводив до збільшення приблизно з 10 кПа до 16 кПа, що є відповідає наданим даним.у літературі 58, 59 було виявлено, що тиск у зразках тканин молочної залози становить 0,25–4 кПа із зникаючим попереднім стисканням.Також припустимо, що коефіцієнт Пуассона майже нестисливої ​​тканини дорівнює 41,60, що означає, що щільність тканини істотно не змінюється зі збільшенням об’єму.Зокрема, використовується середня масова густота населення \(\rho = 945\,{\text{кг}}\,{\text{m}}^{ – 3}\)61.Враховуючи ці міркування, жорсткість може прийняти фоновий режим за допомогою наступного виразу:
Де невідому константу \(\widehat{{{\varvec{\upxi))))_{n} = \{\delta_{n} ,\upsilon_{n} \}\) можна обчислити з урахуванням безперервності зміщення ( 7 )2,4, тобто розв’язуючи алгебраїчну систему \(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) \cdot \widehat{({\varvec{\upxi}} } } _{n } = \widehat{{\mathbf{q}}}_{n} (a)\) за участю неповнолітніх\(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) = \ { { \ mathbb{D}}_{n} (a)\}_{{\{ (1,3),(1,3)\} }}\) та відповідний спрощений вектор-стовпець\(\widehat {{\mathbf {q}}}_{n} (а)\) Надає базові знання в рівнянні (11), дві амплітуди резонансної моди зворотного розсіювання \(\left| {f_{n}^{{). \left( {res} \right)\,pp}} \left( \theta \right)} \right| = \left|{f_{n}^{pp} \left( \theta \right) – f_{ n}^{pp(b)} \left( \theta \right)} \right|\) і \( \left|{f_{n}^{{\left( {res} \right)\,ps} } \left( \theta \right)} \right|= \left|{f_{n}^{ps} \left( \theta \right) – f_{n}^{ps(b)} \left( \ тета \right)} \right|\) відноситься до збудження P-хвилі та відбиття P- і S-хвиль відповідно.Крім того, перша амплітуда була оцінена як \(\theta = \pi\), а друга амплітуда була оцінена як \(\theta = \pi/4\).Шляхом завантаження різних властивостей складу.На малюнку 2 показано, що резонансні особливості пухлинних сфероїдів приблизно до 15 мм в діаметрі в основному зосереджені в діапазоні частот 50-400 кГц, що вказує на можливість використання низькочастотного ультразвуку для індукції резонансного збудження пухлини.клітини.Багато.У цьому частотному діапазоні RST-аналіз виявив одномодові форманти для мод 1-6, виділені на малюнку 3. Тут хвилі pp- і ps-розсіяння показують форманти першого типу, що виникають на дуже низьких частотах, які зростають від приблизно від 20 кГц для режиму 1 до приблизно 60 кГц для n = 6, не показуючи істотної різниці в радіусі сфери.Потім резонансна функція ps затухає, тоді як комбінація формант pp великої амплітуди забезпечує періодичність приблизно 60 кГц, демонструючи більший зсув частоти зі збільшенням номера моди.Усі аналізи проводили за допомогою комп’ютерного програмного забезпечення Mathematica®62.
Функції форми зворотного розсіювання, отримані за модулем пухлин молочної залози різних розмірів, показані на рис. 1, де виділено найбільші смуги розсіювання з урахуванням суперпозиції мод.
Резонанси обраних мод від \(n = 1\) до \(n = 6\), розраховані при збудженні та відбитті Р-хвилі при різних розмірах пухлини (чорні криві від \(\left | {f_{ n} ^ {{\ лівий( {res} \right)\,pp}} \left( \pi \right)} \right| = \left|. f_{n }^{pp(b)} \left( \pi \right)} \right|\)) та збудження P-хвилі та відображення S-хвилі (сірі криві, задані модальною функцією форми \( \left | { f_{n }^{\left( {res} \right)\,ps}} \left( {\pi /4} \right)} \right| = {f_{n} ^{ ps}. \left( {\pi /4} \right) – f_{n}^{ps(b)} \left( {\pi /4} \right)} \right |\)).
Результати цього попереднього аналізу з використанням умов розповсюдження в дальньому полі можуть керувати вибором частот приводу, специфічних для приводу, у наступному чисельному моделюванні для вивчення впливу мікровібраційного стресу на масу.Результати показують, що калібрування оптимальних частот може залежати від стадії під час росту пухлини та може визначатися за допомогою результатів моделей росту для встановлення біомеханічних стратегій, які використовуються в терапії захворювань, щоб правильно передбачити ремоделювання тканин.
Значні досягнення в області нанотехнологій спонукають наукове співтовариство до пошуку нових рішень і методів розробки мініатюрних і мінімально інвазивних медичних пристроїв для застосування in vivo.У цьому контексті технологія LOF продемонструвала чудову здатність розширювати можливості оптичних волокон, дозволяючи розробляти нові мінімально інвазивні волоконно-оптичні пристрої для застосування в науках про життя21, 63, 64, 65. Ідея інтеграції 2D і 3D матеріалів з бажаними хімічними, біологічними та оптичними властивостями на сторонах 25 та/або кінцях 64 оптичних волокон із повним просторовим контролем на нанорозмірі призводить до появи нового класу волоконно-оптичних нанооптодів.має широкий спектр діагностичних і лікувальних функцій.Цікаво, що завдяки своїм геометричним і механічним властивостям (малий поперечний переріз, велике співвідношення сторін, гнучкість, мала вага) і біосумісності матеріалів (як правило, скла або полімерів) оптичні волокна добре підходять для введення в голки і катетери.Медичні застосування20, що прокладає шлях для нового бачення «голкової лікарні» (див. Малюнок 4).
Фактично, завдяки ступеню свободи, який надає технологія LOF, шляхом використання інтеграції мікро- та наноструктур, виготовлених із різних металевих та/або діелектричних матеріалів, оптичні волокна можуть бути належним чином функціональні для конкретних застосувань, які часто підтримують резонансний режим збудження.Світлове поле 21 сильно розташоване.Стримування світла в субхвильовому масштабі, часто в поєднанні з хімічною та/або біологічною обробкою63 та інтеграцією чутливих матеріалів, таких як розумні полімери65,66, може посилити контроль над взаємодією світла та речовини, що може бути корисним для тераностичних цілей.Вибір типу та розміру інтегрованих компонентів/матеріалів, очевидно, залежить від фізичних, біологічних або хімічних параметрів, які необхідно виявити21,63.
Інтеграція LOF-зондів у медичні голки, спрямовані в певні ділянки тіла, дозволить проводити локальну біопсію рідини та тканин in vivo, дозволяючи одночасне місцеве лікування, зменшуючи побічні ефекти та підвищуючи ефективність.Потенційні можливості включають виявлення різних циркулюючих біомолекул, включаючи рак.біомаркери або мікроРНК (міРНК)67, ідентифікація ракових тканин за допомогою лінійної та нелінійної спектроскопії, такої як Раманівська спектроскопія (SERS)31, фотоакустичне зображення високої роздільної здатності22,28,68, лазерна хірургія та абляція69, а також місцева доставка ліків за допомогою світла27 та автоматичне введення голки в тіло людини20.Варто зазначити, що хоча використання оптичних волокон дозволяє уникнути типових недоліків «класичних» методів, заснованих на електронних компонентах, таких як необхідність електричних з’єднань і наявність електромагнітних перешкод, це дозволяє ефективно інтегрувати різні датчики LOF в система.одна медична голка.Особливу увагу слід приділяти зменшенню шкідливих впливів, таких як забруднення, оптичні перешкоди, фізичні перешкоди, які викликають перехресні перешкоди між різними функціями.Однак також вірно, що багато згаданих функцій не обов’язково повинні бути активними одночасно.Цей аспект дозволяє принаймні зменшити перешкоди, тим самим обмежуючи негативний вплив на продуктивність кожного зонда та точність процедури.Ці міркування дозволяють нам розглядати концепцію «голки в лікарні» як просте бачення, щоб закласти міцну основу для наступного покоління терапевтичних голок у науках про життя.
Що стосується конкретного застосування, яке обговорюється в цій статті, у наступному розділі ми чисельно дослідимо здатність медичної голки спрямовувати ультразвукові хвилі в тканини людини за допомогою їх поширення вздовж своєї осі.
Поширення ультразвукових хвиль через медичну голку, наповнену водою та вставлену в м’які тканини (див. діаграму на рис. 5а), було змодельовано за допомогою комерційного програмного забезпечення Comsol Multiphysics на основі методу кінцевих елементів (FEM)70, де моделюються голка та тканина. як лінійно-пружне середовище.
Посилаючись на малюнок 5b, голка моделюється як порожнистий циліндр (також відомий як «канюля») з нержавіючої сталі, стандартного матеріалу для медичних голок71.Зокрема, його було змодельовано з модулем Юнга E = 205 ГПа, коефіцієнтом Пуассона ν = 0,28 і густиною ρ = 7850 кг·м −372,73.Геометрично голка характеризується довжиною L, внутрішнім діаметром D (також званим «зазором») і товщиною стінки t.Крім того, вістря голки вважається нахиленим під кутом α відносно поздовжнього напрямку (z).Об'єм води по суті відповідає формі внутрішньої області голки.У цьому попередньому аналізі припускалося, що голка була повністю занурена в ділянку тканини (передбачається, що тягнеться нескінченно), змодельовану як сфера радіуса rs, який залишався постійним на рівні 85 мм під час усіх моделювань.Більш детально, ми завершуємо сферичну область ідеально узгодженим шаром (PML), який принаймні зменшує небажані хвилі, відбиті від «уявних» кордонів.Потім ми вибрали радіус rs таким чином, щоб розташувати сферичну межу домену досить далеко від голки, щоб не впливати на обчислювальне рішення, і достатньо мало, щоб не вплинути на обчислювальну вартість моделювання.
Гармонійний поздовжній зсув частоти f і амплітуди A застосовується до нижньої межі геометрії стилуса;ця ситуація являє собою вхідний стимул, застосований до змодельованої геометрії.На інших границях голки (контактує з тканиною та водою) вважається, що прийнята модель включає зв’язок між двома фізичними явищами, одне з яких пов’язане зі структурною механікою (для області голки), і інший до будівельної механіки.(для голчастої області), тому відповідні умови накладаються на акустику (для води та голчастої області)74.Зокрема, невеликі вібрації, прикладені до сідла голки, викликають невеликі збурення напруги;таким чином, припускаючи, що голка поводиться як пружне середовище, вектор зміщення U можна оцінити з рівняння еластодинамічної рівноваги (Нав’є)75.Структурні коливання голки викликають зміни тиску води всередині неї (у нашій моделі вважається стаціонарним), в результаті чого звукові хвилі поширюються в поздовжньому напрямку голки, по суті підкоряючись рівнянню Гельмгольца76.Нарешті, якщо припустити, що нелінійні ефекти в тканинах є незначними і що амплітуда зсувних хвиль набагато менша за амплітуду хвиль тиску, рівняння Гельмгольца також можна використовувати для моделювання поширення акустичних хвиль у м’яких тканинах.Після цього наближення тканина розглядається як рідина77 з густиною 1000 кг/м3 і швидкістю звуку 1540 м/с (без урахування частотно-залежних ефектів демпфування).Щоб з’єднати ці два фізичні поля, необхідно забезпечити безперервність нормального руху на межі твердого тіла і рідини, статичну рівновагу між тиском і напругою, перпендикулярною до межі твердого тіла, і дотичну напругу на межі твердого тіла. рідина повинна дорівнювати нулю.75 .
У нашому аналізі ми досліджуємо поширення акустичних хвиль уздовж голки в стаціонарних умовах, зосереджуючись на впливі геометрії голки на випромінювання хвиль всередині тканини.Зокрема, ми досліджували вплив внутрішнього діаметра голки D, довжини L і кута скосу α, зберігаючи товщину t фіксованою на рівні 500 мкм для всіх досліджуваних випадків.Це значення t близьке до типової стандартної товщини стінки 71 для комерційних голок.
Без втрати загальності частоту f гармонійного зсуву, прикладеного до основи голки, прийняли рівною 100 кГц, а амплітуду А – 1 мкм.Зокрема, частота була встановлена ​​на 100 кГц, що узгоджується з аналітичними оцінками, наведеними в розділі «Аналіз розсіювання сферичних пухлинних мас для оцінки залежних від росту частот ультразвуку», де було виявлено резонансну поведінку пухлинних мас у діапазон частот 50–400 кГц, причому найбільша амплітуда розсіювання зосереджена на нижніх частотах близько 100–200 кГц (див. рис. 2).
Першим досліджуваним параметром був внутрішній діаметр D голки.Для зручності її визначають як цілу частку довжини акустичної хвилі в порожнині голки (тобто у воді λW = 1,5 мм).Дійсно, явища поширення хвилі в пристроях, що характеризуються заданою геометрією (наприклад, у хвилеводі), часто залежать від характерного розміру використовуваної геометрії в порівнянні з довжиною хвилі, що поширюється.Крім того, у першому аналізі, щоб краще підкреслити вплив діаметра D на поширення акустичної хвилі через голку, ми розглядали плоский наконечник, встановивши кут α = 90°.Під час цього аналізу довжина голки L була зафіксована на 70 мм.
На рис.6a показує середню інтенсивність звуку як функцію параметра безрозмірної шкали SD, тобто D = λW/SD, оцінений у сфері з радіусом 10 мм з центром на відповідному кінчику голки.Параметр масштабування SD змінюється від 2 до 6, тобто розглядаються значення D в діапазоні від 7,5 мм до 2,5 мм (при f = 100 кГц).Асортимент також включає стандартне значення 71 для медичних голок з нержавіючої сталі.Як і очікувалося, внутрішній діаметр голки впливає на інтенсивність звуку, який випромінює голка, з максимальним значенням (1030 Вт/м2), що відповідає D = λW/3 (тобто D = 5 мм) і має тенденцію до зменшення зі зменшенням діаметр.Слід враховувати, що діаметр D є геометричним параметром, який також впливає на інвазивність медичного виробу, тому цей критичний аспект не можна ігнорувати при виборі оптимального значення.Отже, хоча зменшення D відбувається через меншу пропускну здатність акустичної інтенсивності в тканинах, для наступних досліджень діаметр D = λW/5, тобто D = 3 мм (відповідає стандарту 11G71 при f = 100 кГц) , вважається розумним компромісом між настирливістю пристрою та пропусканням інтенсивності звуку (в середньому близько 450 Вт/м2).
Середня інтенсивність звуку, який видає кінчик голки (вважається плоским), залежить від внутрішнього діаметра голки (a), довжини (b) і кута скосу α (c).Довжина (а, в) дорівнює 90 мм, а діаметр (б, в) — 3 мм.
Наступним параметром для аналізу є довжина голки L. Відповідно до попереднього прикладу, ми розглядаємо похилий кут α = 90°, а довжину масштабуємо як кратну довжині хвилі у воді, тобто розглядаємо L = SL λW .Параметр безрозмірної шкали SL змінюється з 3 на 7, таким чином оцінюючи середню інтенсивність звуку, що видається кінчиком голки в діапазоні довжин від 4,5 до 10,5 мм.Цей діапазон включає типові значення для комерційних голок.Результати показані на рис.6b, де показано, що довжина голки L має великий вплив на передачу інтенсивності звуку в тканинах.Саме оптимізація цього параметра дозволила приблизно на порядок покращити передачу.Насправді в аналізованому діапазоні довжин середня інтенсивність звуку досягає локального максимуму 3116 Вт/м2 при SL = 4 (тобто L = 60 мм), а інший відповідає SL = 6 (тобто L = 90 мм). мм).
Проаналізувавши вплив діаметра та довжини голки на поширення ультразвуку в циліндричній геометрії, ми зосередилися на впливі кута скосу на передачу інтенсивності звуку в тканинах.Середню інтенсивність звуку, що виходить від кінчика волокна, оцінювали як функцію кута α, змінюючи його значення від 10° (гострий кінчик) до 90° (плоский кінчик).У цьому випадку радіус інтегруючої сфери навколо розглянутого кінчика голки становив 20 мм, так що для всіх значень α кінчик голки входив в обсяг, розрахований із середнього.
Як показано на рис.6c, коли кінчик заточений, тобто коли α зменшується, починаючи з 90°, інтенсивність переданого звуку зростає, досягаючи максимального значення приблизно 1,5 × 105 Вт/м2, що відповідає α = 50°, тобто 2 на порядок вище відносно плоского стану.При подальшому загостренні кінчика (тобто при α нижче 50°) інтенсивність звуку має тенденцію до зменшення, досягаючи значень, порівнянних зі сплющеним кінчиком.Однак, незважаючи на те, що ми розглянули широкий діапазон кутів скосу для нашого моделювання, варто враховувати, що загострення кінчика необхідне для полегшення введення голки в тканину.Фактично, менший кут скосу (приблизно 10°) може зменшити силу 78, необхідну для проникнення в тканину.
Крім значення інтенсивності звуку, що передається всередині тканини, кут скосу також впливає на напрямок поширення хвилі, як показано на графіках рівня звукового тиску, показаних на рис. 7a (для плоского кінчика) і 3b (для 10°). ).скошений кінчик), паралельно. Поздовжній напрямок оцінюється в площині симетрії (yz, див. рис. 5).У крайньому випадку з цих двох міркувань рівень звукового тиску (вказується як 1 мкПа) в основному зосереджений у порожнині голки (тобто у воді) і випромінюється в тканину.Більш детально, у випадку плоского наконечника (рис. 7а) розподіл рівня звукового тиску абсолютно симетричний щодо поздовжнього напрямку, і у воді, що заповнює тіло, можна розрізнити стоячі хвилі.Хвиля орієнтована поздовжньо (вісь z), амплітуда досягає максимального значення у воді (близько 240 дБ) і зменшується в поперечному напрямку, що призводить до загасання приблизно на 20 дБ на відстані 10 мм від центру голки.Як і очікувалося, введення загостреного кінчика (рис. 7b) порушує цю симетрію, і пучності стоячих хвиль «відхиляються» відповідно до кінчика голки.Мабуть, ця асиметрія впливає на інтенсивність випромінювання кінчика голки, як описано раніше (рис. 6c).Щоб краще зрозуміти цей аспект, інтенсивність звуку оцінювали вздовж лінії зрізу, ортогональної до поздовжнього напрямку голки, яка була розташована в площині симетрії голки та розташована на відстані 10 мм від кінчика голки ( результати на малюнку 7c).Більш конкретно, розподіл інтенсивності звуку, оцінений під кутами 10°, 20° і 30° (сині, червоні та зелені суцільні лінії відповідно), порівнювався з розподілом біля плоского кінця (чорні пунктирні криві).Розподіл інтенсивності, пов’язаний з голками з плоским кінчиком, виглядає симетричним щодо центру голки.Зокрема, вона набуває значення приблизно 1420 Вт/м2 у центрі, перелив приблизно 300 Вт/м2 на відстані ~8 мм, а потім зменшується до значення приблизно 170 Вт/м2 на ~30 мм .Коли кінчик стає загостреним, центральна частка ділиться на кілька часток різної інтенсивності.Точніше, коли α становило 30°, три пелюстки можна було чітко розрізнити в профілі, виміряному на відстані 1 мм від кінчика голки.Центральна знаходиться майже в центрі голки і має розрахункове значення 1850 Вт / м2, а верхня справа знаходиться приблизно в 19 мм від центру і досягає 2625 Вт / м2.При α = 20° є 2 основні пелюстки: один на -12 мм при 1785 Вт/м2 і один на 14 мм при 1524 Вт/м2.Коли кінчик стає гострішим і кут досягає 10°, максимум 817 Вт/м2 досягається приблизно на -20 мм, і вздовж профілю видно ще три пелюстки трохи меншої інтенсивності.
Рівень звукового тиску в площині симетрії y–z голки з плоским кінцем (а) і скосом 10° (б).(c) Розподіл інтенсивності звуку, оцінений уздовж лінії розрізу, перпендикулярної до поздовжнього напрямку голки, на відстані 10 мм від кінчика голки та лежить у площині симетрії yz.Довжина L 70 мм, а діаметр D 3 мм.
У сукупності ці результати демонструють, що медичні голки можна ефективно використовувати для передачі ультразвуку на частоті 100 кГц у м’які тканини.Інтенсивність випромінюваного звуку залежить від геометрії голки та може бути оптимізована (з урахуванням обмежень, накладених інвазивністю кінцевого пристрою) до значень у діапазоні 1000 Вт/м2 (на 10 мм).прикладається до нижньої частини голки 1. У разі мікрометричного зсуву вважається, що голка повністю введена в нескінченно простягнуту м’яку тканину.Зокрема, кут скосу сильно впливає на інтенсивність і напрямок поширення звукових хвиль у тканині, що в першу чергу призводить до ортогональності зрізу кінчика голки.
Щоб підтримати розробку нових стратегій лікування пухлин, заснованих на використанні неінвазивних медичних методів, поширення низькочастотного ультразвуку в середовищі пухлини було проаналізовано аналітично та обчислювально.Зокрема, у першій частині дослідження тимчасове еластодинамічне рішення дозволило нам вивчити розсіювання ультразвукових хвиль у твердих пухлинних сфероїдах відомого розміру та жорсткості, щоб вивчити частотну чутливість маси.Потім були обрані частоти порядку сотень кілогерц, і локальне застосування вібраційного навантаження в середовищі пухлини за допомогою приводу медичної голки було змодельовано в чисельному моделюванні шляхом вивчення впливу основних конструктивних параметрів, які визначають передачу акустичного вплив приладу на навколишнє середовище.Результати показують, що медичні голки можна ефективно використовувати для опромінення тканин ультразвуком, а його інтенсивність тісно пов’язана з геометричним параметром голки, який називається робочою довжиною акустичної хвилі.Фактично, інтенсивність опромінення через тканину зростає зі збільшенням внутрішнього діаметра голки, досягаючи максимуму, коли діаметр в три рази перевищує довжину хвилі.Довжина голки також забезпечує певний ступінь свободи для оптимізації експозиції.Останній результат справді максимізується, коли довжина голки встановлена ​​на певну кратність робочої довжини хвилі (зокрема, 4 і 6).Цікаво, що для цікавого діапазону частот оптимізовані значення діаметра та довжини близькі до тих, які зазвичай використовуються для стандартних комерційних голок.Кут скосу, який визначає гостроту голки, також впливає на випромінювальну здатність, досягаючи максимуму приблизно на 50° та забезпечуючи хорошу продуктивність приблизно на 10°, який зазвичай використовується для комерційних голок..Результати моделювання використовуватимуться для впровадження та оптимізації внутрішньоголкової діагностичної платформи лікарні, інтеграції діагностичного та терапевтичного ультразвуку з іншими вбудованими терапевтичними рішеннями та реалізації спільних втручань прецизійної медицини.
Кеніг І.Р., Фукс О., Гансен Г., фон Мутіус Е. та Копп М.В. Що таке прецизійна медицина?євро, іноземні.журнал 50, 1700391 (2017).
Коллінз, Ф. С. і Вармус, Х. Нові ініціативи в прецизійній медицині.Н. інж.Ж. Медицина.372, 793–795 (2015).
Hsu, W., Markey, MK та Wang, MD.Інформатика біомедичної візуалізації в епоху прецизійної медицини: досягнення, виклики та можливості.Варення.ліки.інформ.Доцент.20(6), 1010–1013 (2013).
Garraway, LA, Verweij, J. & Ballman, KV. Точна онкологія: огляд.J. Клінічний.Онкол.31, 1803–1805 (2013).
Wiwatchaitawee, K., Quarterman, J., Geary, S. і Salem, A. Поліпшення терапії гліобластоми (GBM) за допомогою системи доставки на основі наночастинок.AAPS PharmSciTech 22, 71 (2021).
Альдапе К, Заде Г, Мансурі С, Райфенбергер Г і фон Даймлінг А. Гліобластома: патологія, молекулярні механізми та маркери.Акта невропатології.129(6), 829–848 (2015).
Буш, НАО, Чанг, С. М. і Бергер, М. С. Поточні та майбутні стратегії лікування гліоми.нейрохірургія.ред.40, 1–14 (2017).